該項研究中的老突嵌合家系實驗豬。陳從英供圖
（神秘的變改變腸福州模特包夜（微信189-4469-7302）提供一二線城市可以真實可靠快速安排90分鐘到達地球uux.cn報道）據(jù)中國科學(xué)報（李晨）：不同個體的腸道菌群組成各不相同，且與健康密切相關(guān)。道菌個體的前古群遺傳變異是否會影響自身的腸道菌群組成？又是如何影響的？這是國際上的一大研究熱點，也是老突腸道菌群研究的難點。
為此，變改變腸中國科學(xué)院院士、道菌江西農(nóng)業(yè)大學(xué)豬遺傳改良與養(yǎng)殖技術(shù)國家重點實驗室主任黃路生自主設(shè)計，前古群組織團隊歷時12年構(gòu)建了一個用于豬重要經(jīng)濟性狀遺傳解析的老突嵌合家系，在嚴格可控條件下進行了系列研究，變改變腸解答了宿主遺傳對腸道菌群組成的道菌影響。相關(guān)成果近日在線發(fā)表于《自然》。前古群
這是老突國際上首次在農(nóng)業(yè)動物中發(fā)現(xiàn)宿主基因組影響腸道菌群組成的因果基因突變，對培育生豬新品種及研究人類代謝失調(diào)、變改變腸結(jié)直腸癌等相關(guān)疾病發(fā)病機理具有重要意義。據(jù)了解，這也是江西省高校和科研機構(gòu)首篇《自然》論文。
12年，只為得到理想實驗豬
腸道微生物是生物機體的重要組成部分。人類和豬等哺乳動物個體腸道中棲居著大量微生物，其組成成分對宿主的健康和畜禽肉、蛋、奶的生產(chǎn)都具有重要影響。
中國科學(xué)院院士高福介紹，宿主遺傳是否影響及如何影響自身腸道微生物組成，在國際上存在學(xué)術(shù)爭議，因為鑒別宿主遺傳對腸道菌群影響的因果基因突變非常困難。
論文通訊作者黃路生說，豬的消化系統(tǒng)、基因組成和器官大小等與人類相似，而腸道菌群組成與人類尤為相似。因此，利用豬作為模式動物，從腸道菌群和宿主基因的相互作用出發(fā)，研究人類疾病的發(fā)病機理及菌群調(diào)控技術(shù)具有重要的參考意義。
然而，福州模特包夜（微信189-4469-7302）提供一二線城市可以真實可靠快速安排90分鐘到達豬的基因組非常龐大，有3億個堿基對，要想從中定位到相關(guān)的基因就必須先建立一個具有多樣性的實驗群體。這種多樣性不僅表現(xiàn)在豬的基因組遺傳及表型多樣性，也包括其腸道菌群組成的多樣性。
為建立實驗群體，黃路生特別設(shè)計了利用4個主要西方豬種與4個主要中國（亞洲）地方豬種輪回混合雜交的全球唯一的家豬嵌合家系，并在該嵌合家系第六及第七世代群體中開展了該項目研究。
論文共同通訊作者、江西農(nóng)業(yè)大學(xué)教授陳從英告訴《中國科學(xué)報》，混合雜交是為了讓不同遺傳背景的豬基因組充分“雜合”在一起，互相嵌合，這樣遺傳和表型變異就多了。而雜交到第六和第七代的時候，8個始祖品種的基因組嵌合已經(jīng)很完全且比較穩(wěn)定了，有利于后續(xù)實驗的開展。
豬一般是一年一個世代，不同豬種間要獲得正反雜交后代非常不易。“所以，光是建立實驗群體，我們就花了12年。”陳從英說。
另辟蹊徑，證明腸道菌群組成可以遺傳
由于腸道微生物組成受飲食、健康等多因素影響，要研究宿主遺傳變異與其之間的關(guān)系，就要在可控的條件下進行實驗。
“我們的實驗嚴格控制飼料、飼養(yǎng)、健康及環(huán)境條件。”陳從英說，此前的研究之所以有爭議，是因為人類腸道菌群組成往往受多種外部因素的影響，很多研究結(jié)論不可重復(fù)。而利用豬研究腸道菌群就能嚴格控制外部其他環(huán)境因子的影響。
此前研究還發(fā)現(xiàn)，腸道不同部位的菌群，結(jié)構(gòu)也不同，這使得僅僅采用糞便樣本進行研究有局限性。
該團隊分別測定了兩個世代（F6和F7）1500個實驗個體出生后25天和120天的糞便樣本，以及第240天屠宰后每個個體3個腸道部位（回腸、盲腸、糞便）的腸道菌群組成。
“這種方法更加準確、全面，能彌補糞便樣本的局限性。”論文第一作者、江西農(nóng)業(yè)大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院副教授楊慧說，由此發(fā)現(xiàn)同一個體不同發(fā)育階段及腸道部位菌群組成的異質(zhì)性，證明了腸道菌群的組成、豐度具有生長階段和腸道部位的廣泛特異性及多樣性。進一步研究又發(fā)現(xiàn)了腸道菌群組成及豐度的可遺傳性。
該團隊在兩個世代中分別鑒別到1050和955個細菌分類可遺傳，最高遺傳力可達0.598。“遺傳力又稱遺傳率。一個性狀的遺傳力越高，說明這個性狀的表達型受遺傳因素影響越大，受環(huán)境因素影響越小。”陳從英解釋道。
其中，450個可遺傳的細菌分類在這兩個世代中被重復(fù)驗證，并且部分可遺傳的細菌分類與人類腸道中的研究結(jié)果相一致。
“由此證明腸道菌群的組成是可以遺傳的。”陳從英解釋說，盡管現(xiàn)在科學(xué)家對腸道菌群的最初來源和定殖還沒有完全搞清楚，但可以肯定的是，并非所有細菌都能在個體腸道中定殖下來。
350萬年前的變異發(fā)出強烈信號
至此，難題的破解才剛剛開始。究竟個體的遺傳變異影響了什么菌？又是如何影響自身腸道菌群構(gòu)成的？
該團隊首先對兩個世代1430個嵌合個體進行全基因組重測序，共鑒別到3000多萬個宿主基因組變異。接著對檢測到的8490個細菌分類進行了全基因組關(guān)聯(lián)分析，共檢測到1527個顯著影響846個細菌分類的豐度或存在與否的宿主基因組變異位點。
在3000多萬個宿主基因變異位點中，他們發(fā)現(xiàn)ABO血型基因與菌群組分的關(guān)聯(lián)性非常強，于是決定對ABO血型基因系統(tǒng)進行深入研究。結(jié)果鑒別到家豬ABO血型系統(tǒng)中一個2.3kb的缺失變異。“這個基因片段缺失變異直接導(dǎo)致家豬腸道中丹毒絲菌科相關(guān)細菌的豐度差異。”陳從英說。
該團隊發(fā)現(xiàn)，這個基因缺失變異（O型血個體）導(dǎo)致ABO蛋白的N—乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶失去活性。因此無法把N—乙酰半乳糖胺添加到腸道黏液中高度糖基化的黏蛋白上，導(dǎo)致O型血個體腸道中N—乙酰半乳糖胺濃度降低，從而影響以N—乙酰半乳糖胺作為碳源的細菌的生長。這類細菌中最主要的就是丹毒絲菌。
論文共同第一作者、江西農(nóng)業(yè)大學(xué)吳金鴛介紹，他們基于嵌合家系群體的祖代8個家豬品種、亞洲野豬、歐洲野豬、蘇門答臘野豬、菲律賓疣豬、印度尼西亞爪哇疣豬和非洲普通疣豬，對這個ABO基因2.3kb缺失進行溯源發(fā)現(xiàn)，該缺失突變在上述動物中均存在，且突變的斷點序列在所有樣本中一致，從而證實豬屬中的這個ABO基因2.3kb缺失屬于350萬年前發(fā)生的古老突變。
高福說，這是國際上在農(nóng)業(yè)動物（豬、牛、羊、雞等）中鑒別到的第一個宿主基因組影響腸道菌群組成的因果突變。
中國工程院院士李德發(fā)也指出，這是中國畜牧學(xué)科領(lǐng)域第一篇發(fā)表在《自然》上的研究成果。該項成果對于借助同樣的手段，研發(fā)宿主遺傳通過影響腸道菌群調(diào)節(jié)飼料轉(zhuǎn)化效率和促進生長的新技術(shù)，培育節(jié)糧型和快長型生豬新品種具有重要參考意義。
同時，由于丹毒絲菌科細菌在人類中與代謝失調(diào)、膽固醇代謝及結(jié)/直腸癌相關(guān)，該研究結(jié)果也為進一步研究人類相關(guān)疾病的發(fā)病機理提供了參考。
相關(guān)報道：《Nature》在線長文發(fā)表江西農(nóng)業(yè)大學(xué)重大研究成果
（神秘的地球uux.cn報道）據(jù)江西農(nóng)業(yè)大學(xué)：4月27日北京時間23:00，國際著名學(xué)術(shù)期刊《Nature》（《自然》）在線長文發(fā)表江西農(nóng)業(yè)大學(xué)豬遺傳改良與養(yǎng)殖技術(shù)國家重點實驗室黃路生院士團隊的重大研究成果：發(fā)現(xiàn)ABO血型基因通過調(diào)節(jié)N-乙酰半乳糖胺濃度顯著影響豬腸道中丹毒絲菌科相關(guān)細菌的豐度，并系統(tǒng)地闡明了其作用機理。這是目前為止，國際上整個農(nóng)業(yè)動物領(lǐng)域（豬、牛、羊、雞等）第一個鑒別到宿主基因組影響腸道菌群組成的因果突變并系統(tǒng)闡明了其中的作用機理。中國科學(xué)院院士、中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會理事長黃路生，江西農(nóng)業(yè)大學(xué)首席教授陳從英、江西農(nóng)業(yè)大學(xué)引進專家米歇爾∙喬治教授為文章共同通訊作者，江西農(nóng)業(yè)大學(xué)楊慧博士、吳金鴛博士為文章共同第一作者。
這是迄今為止江西省和中國畜牧學(xué)領(lǐng)域首篇《Nature》發(fā)表的研究長文，同時也是國際豬基因組與遺傳育種領(lǐng)域近20年來第三篇在《Nature》發(fā)表的研究論文（上一篇是2012年），對我國種業(yè)自主創(chuàng)新工作有重要意義。
背景介紹：不同個體的腸道菌群組成各不相同并且與健康密切相關(guān)，宿主的遺傳變異是否以及如何影響其自身的腸道菌群組成是一個國際研究熱點及難點。由于受到環(huán)境、飲食、健康狀況以及宿主遺傳變異的多重影響，許多研究（尤其是在人類中的研究）難于被重復(fù)，因此在Nature及其子刊發(fā)表了不少爭論性文章。
針對這一世界難題，項目組以家豬為研究材料，為了增加宿主個體的遺傳變異，首先用12年時間構(gòu)建了一個由全世界八個不同的商業(yè)品種及中國地方豬種混合雜交而成的嵌合家系第六及第七世代群體，同時通過嚴格控制飼料、飼養(yǎng)、健康及環(huán)境條件，從以下五個方面系統(tǒng)研究并解答了這一難點問題：
一、發(fā)現(xiàn)同一個體不同發(fā)育階段及腸道部位菌群組成的異質(zhì)性：通過對兩個世代（F6和F7）1500個實驗個體，每個個體持續(xù)測定3個時間點（出生后25、120及240天），并在出生后第240天屠宰測定每個個體三個腸道部位（回腸、盲腸、糞便）的腸道細菌組成，證明腸道菌群的組成、豐度具有生長階段和腸道部位的廣泛特異性及多樣性。而目前國際上通常研究中采集的糞便樣品僅能代表菌群組成的一部分；
二、發(fā)現(xiàn)腸道菌群組成及豐度的可遺傳性：通過對實驗豬只的飼料、飼養(yǎng)、健康及環(huán)境條件的統(tǒng)一標準管理，在F6和F7兩個世代中分別鑒別到1050和955個細菌分類（OTU和taxa）可遺傳，最高遺傳力可達0.598 （YRC22屬），450個可遺傳的細菌分類在F6和F7兩個世代中被重復(fù)驗證，并且部分可遺傳的細菌分類與人類腸道中的研究結(jié)果相一致，如Christensenellaece在人和豬中都具有高的遺傳力，由此證明腸道菌群的組成是可以遺傳的；
三、鑒別了影響不同階段及不同部位腸道菌群組成的宿主基因組變異位點：項目對兩個世代1430個嵌合個體進行全基因組重測序，共鑒別到3000多萬個宿主基因組變異（即基因組上每100bp就有1個變異）。基于上述高度遺傳變異的實驗群體，對檢測到的8490個細菌分類進行了全基因組關(guān)聯(lián)分析，共檢測到1527個顯著影響846個細菌分類的豐度或存在與否的宿主基因組變異位點。
四、發(fā)現(xiàn)并驗證了影響特定腸道丹毒絲菌科相關(guān)細菌豐度差異的因果基因突變：通過對F6及F7兩個世代大樣本家豬的系統(tǒng)遺傳解析，鑒別到家豬ABO血型系統(tǒng)中一個350萬年前包含第8外顯子的2.3kb缺失變異。這個基因缺失變異直接導(dǎo)致了家豬腸道中丹毒絲菌科相關(guān)細菌的豐度差異。對300個F7盲腸組織的全基因組轉(zhuǎn)錄本分析表明，該2.3kb的缺失突變導(dǎo)致ABO基因中一個具有可變第8和第9外顯子的7.4kb轉(zhuǎn)錄本表達量只有正常轉(zhuǎn)錄本的1/3，而且這個轉(zhuǎn)錄本編碼的蛋白質(zhì)丟失了62%的氨基酸序列（包括7/8的活性位點），導(dǎo)致ABO蛋白的N-乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶失去活性。基于嵌合家系群體的祖代八個家豬品種、亞洲野豬、歐洲野豬、蘇門答臘野豬、菲律賓疣豬、印度尼西亞爪哇疣豬和非洲普通疣豬，對這個ABO基因2.3kb缺失進行溯源，發(fā)現(xiàn)這個2.3kb的基因缺失突變在所有的祖代八個豬種、亞洲和歐洲/美洲野豬以及印度疣豬中均有存在而且突變的斷點序列在所有樣本中一致，從而證實豬屬中的這個ABO基因2.3kb缺失屬于古老突變并存在平衡選擇。
五、系統(tǒng)研究并清晰探明發(fā)現(xiàn)宿主基因組因果突變位點影響腸道丹毒絲菌豐度的機制：ABO基因2.3kb的缺失（O型血個體）導(dǎo)致編碼的蛋白質(zhì)無N-乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶活性，因此無法把N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）添加到腸道粘液中高度糖基化的黏蛋白上，導(dǎo)致OO基因型個體腸道中N-乙酰半乳糖胺濃度降低，從而影響依賴N-乙酰半乳糖胺作為碳源的細菌的生長。基于上述假設(shè)，系統(tǒng)開展了以下工作：
1. ABO血型顯著影響腸道糖胺濃度：在屠宰測定的278頭實驗豬中，使用靶向代謝組方法測定AA、AO和OO基因型個體盲腸內(nèi)容物中N-乙酰半乳糖胺濃度，證實ABO血型顯著影響腸道中N-乙酰半乳糖胺濃度。
2. 腸道糖胺濃度直接影響丹毒絲菌科相關(guān)細菌豐度：在對屠宰測定的278頭實驗豬分析盲腸中N-乙酰半乳糖胺濃度和受ABO血型影響的丹毒絲菌科相關(guān)細菌豐度的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)即使是在同一種基因型的個體間盲腸內(nèi)容物中N-乙酰半乳糖胺濃度和丹毒絲菌科相關(guān)細菌豐度仍顯著相關(guān)，表明ABO血型是通過影響腸道中N-乙酰半乳糖胺濃度從而影響丹毒絲菌科相關(guān)細菌豐度。
3. 分離目標細菌，基于基因組全長測序，探尋目標細菌利用糖胺的分子機制：（1）從家豬中分離培養(yǎng)了2株與受ABO血型影響的丹毒絲科相關(guān)細菌的16S rRNA基因序列相似性達到100%及99.8%的菌株，并用三代測序獲得了兩株菌的全基因組序列。（2）利用宏基因組測序，構(gòu)建廣泛代表野豬、地方豬、商業(yè)豬不同性別、日齡、腸道部位及健康狀況的92個個體3111個宏基因組組裝基因組（包含248個丹毒絲菌科基因組）作為對照，系統(tǒng)分析了24個參與N-乙酰半乳糖胺利用的基因，包括11個與N-乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)運相關(guān)基因、2個GalNAc-6P去乙酰酶基因、2個六磷酸半乳糖胺異構(gòu)酶/脫氨酶基因、3個六磷酸塔格糖激酶基因、4個1,6-二磷酸塔格糖醛縮酶基因和2個調(diào)節(jié)阻遏蛋白基因在2株受ABO血型影響的丹毒絲菌科菌株基因組和3111個宏基因組組裝基因組中的分布情況。發(fā)現(xiàn)與GalNAc轉(zhuǎn)運和代謝相關(guān)的基因趨向于聚集在一起形成共調(diào)節(jié)的基因操縱子。通過計算和比較代謝通路值和調(diào)節(jié)子值，發(fā)現(xiàn)受ABO血型影響的丹毒絲菌科菌株具有更完整的GalNAc轉(zhuǎn)運和代謝通路，且代謝通路基因形成操縱子樣基因簇，其它丹毒絲菌次之，丹毒絲菌以外的2863個其它菌種最低。
4. 體外培養(yǎng)實驗證實，目標丹毒絲菌利用糖胺的轉(zhuǎn)錄機制：利用體外培養(yǎng)基培養(yǎng)分離的目標丹毒絲菌科菌株，添加糖胺促進了目標菌株生長；收集并測定菌株轉(zhuǎn)錄組分析表明，受ABO血型影響的丹毒絲菌科菌株與GalNAc轉(zhuǎn)運和代謝相關(guān)的操縱子樣基因簇一直處于表達狀態(tài)，與是否添加N-乙酰半乳糖胺GalNAc誘導(dǎo)無關(guān)；而對照組的大腸桿菌菌株則是在添加N-乙酰半乳糖胺GalNAc誘導(dǎo)后表達；
5. 證實受ABO血型影響的丹毒絲菌確實可利用N-乙酰半乳糖胺：使用C13標記的GalNAc飼喂體外培養(yǎng)的受ABO血型影響的丹毒絲菌科菌株，在培養(yǎng)13小時后收集菌體培養(yǎng)物進行C13標記的代謝物測定，發(fā)現(xiàn)GalNAc的代謝產(chǎn)物如三磷酸甘油醛和磷酸二羥丙酮都被C13標記，該代謝流實驗進一步證實了受ABO血型影響的丹毒絲菌科菌株能夠利用GalNAc。
6. 無菌小鼠灌喂實驗證實，添加N-乙酰半乳糖胺促進了目標丹毒絲菌科菌株的生長：將10只無菌昆明系母鼠同時灌喂分離培養(yǎng)的受ABO血型影響的丹毒絲菌科菌株和對照的大腸桿菌菌株，平均分成兩組分別灌喂200mg/kg體重的GalNAc或?qū)φ盏臒o菌PBS，于第12天測定實驗小鼠盲腸中丹毒絲菌科菌株和對照的大腸桿菌的豐度，證實添加N-乙酰半乳糖胺GalNAc會顯著影響腸道中丹毒絲菌科相關(guān)細菌豐度，而對照的大腸桿菌豐度則不受影響。
項目發(fā)現(xiàn)的主要意義：項目歷時十幾年，通過對兩個世代1500多個個體，每個個體三個生長階段和三個腸道部位共5100多個樣品的系統(tǒng)研究，有力證明宿主遺傳會影響腸道菌群的組成和豐度。發(fā)現(xiàn)并驗證ABO血型基因的一個350萬年前的2.3kb缺失導(dǎo)致家豬腸道中N-乙酰半乳糖胺濃度的降低，從而使其丹毒絲菌科相關(guān)細菌豐度的下降。這是國際上所有農(nóng)業(yè)動物（豬、牛、羊、雞等）中第一個被發(fā)現(xiàn)的宿主基因組影響腸道菌群的因果基因突變。該發(fā)現(xiàn)對于借助同樣的手段研發(fā)宿主遺傳通過影響腸道菌群調(diào)節(jié)飼料轉(zhuǎn)化效率和促進生長新技術(shù)，培育節(jié)糧型和快長型新品種具有重要參考意義。同時，項目研究發(fā)現(xiàn)的丹毒絲菌科在人類中報道與肥胖、膽固醇代謝以及結(jié)直腸癌等相關(guān)。豬的消化系統(tǒng)、基因組成和器官大小等與人類相似，特別是相比較于小鼠，其腸道菌群組成與人類更為相似。因此，利用豬作為模式動物，從腸道菌群和宿主基因互作出發(fā)研究人類上述疾病發(fā)病機理及菌群調(diào)控技術(shù)也具有重要的參考意義。
作者簡介： 
第一作者：楊慧，1989年生；農(nóng)學(xué)博士，江西農(nóng)業(yè)大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院青年副教授，碩士研究生導(dǎo)師，人社部“博新計劃”獲得者。2017年受聘江西農(nóng)業(yè)大學(xué)“未來之星”特聘崗，主要研究領(lǐng)域為豬重要經(jīng)濟性狀與腸道微生物、菌群與宿主遺傳互作。先后主持和參與國家級和省部級課題6項，累計發(fā)表學(xué)術(shù)論文20余篇，以第一作者或通訊作者在Nature、Frontiers in Microbiology和Journal of animal science等國際領(lǐng)域SCI刊物上發(fā)表論文7篇。
共同第一作者：吳金鴛，1992年生；江西農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)學(xué)博士。主要從事腸道菌群與宿主遺傳互作、微生物培養(yǎng)組和代謝組等方面的研究。先后參與國家級科研項目2項，累計發(fā)表學(xué)術(shù)論文10余篇。以第一作者，共同一作或通訊作者在Nature、BMC microbiology等國際領(lǐng)域SCI刊物上發(fā)表論文2篇，國內(nèi)A類刊物發(fā)表論文1篇。
共同通訊作者：陳從英，1975年生；江西農(nóng)業(yè)大學(xué)研究員，博士研究生導(dǎo)師，德國哥廷根大學(xué)農(nóng)學(xué)博士，江西省高層次人才理事會副秘書長。主要從事豬腸道菌群與宿主基因互作研究和教學(xué)工作。先后主持或參與國家級科研項目10余項，累計發(fā)表學(xué)術(shù)論文60多篇，其中以第一作者或通訊作者在Nature、Nature Communications、Microbiome等國際領(lǐng)域內(nèi)重要SCI刊物上發(fā)表論文36篇，在國內(nèi)A類刊物發(fā)表論文12篇。作為主要參與者獲國家教學(xué)成果二等獎、國家科技進步二等獎、江西省科技進步一等獎、江西省科技進步二等獎、中華農(nóng)業(yè)科技獎優(yōu)秀創(chuàng)新團隊獎、中國僑界貢獻獎（創(chuàng)新人才獎）各1項。
通訊作者：黃路生，1965年生；中國科學(xué)院院士，發(fā)展中國家科學(xué)院院士，中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會理事長，國家畜禽遺傳資源委員會主任。德國洪堡學(xué)者，國家杰出青年基金獲得者。長期從事畜禽育種研究。在基礎(chǔ)研究上，全面系統(tǒng)解析中西方野豬及家豬種質(zhì)資源特性，鑒別的家豬主要經(jīng)濟性狀因果基因突變占全球1/3; 以通訊作者在Nature, Nature Genetics, Nature Communications，Microbiome發(fā)表重要學(xué)術(shù)成果100多篇。在技術(shù)創(chuàng)制上，自主研發(fā)的家豬育種基因芯片“中芯1號”各項性能全面超過美國，處于世界領(lǐng)先水平并已成為中國家豬育種主流技術(shù)。在產(chǎn)品創(chuàng)造上，培育的華系種豬第一父本達到國際先進水平。以第一主持人獲國家技術(shù)發(fā)明二等獎、國家科技進步二等獎、何梁何利獎、全國勞模等重要獎勵。（供稿：省部共建豬遺傳改良與養(yǎng)殖技術(shù)國家重點實驗室  審核：科技處、宣傳部）
成果發(fā)表鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04769-z

(責任編輯：娛樂)